I RADICALI LIBERI

Il glutatione è uno degli antiossidanti contro i radicali liberi

Molti di voi sicuramente hanno già sentito parlare dei radicali liberi, sapendo che la loro presenza è associata all’invecchiamento ed alle malattie. Pochi conoscono però che cosa sono e soprattutto come essi interagiscono con il nostro organismo.

Ricordiamo che dall’efficace contrasto dei radicali liberi dipende la buona salute e l’aspettativa di vita. Invece la medicina sembra non occuparsi di queste molecole, di come contrastarle o semplicemente di informare i pazienti di questo rischio incombente sulla loro salute.

Vista l’importanza ma anche la complessità dell’argomento, spiegherò in parole semplici cosa sono i radicali liberi e come si può e si deve contrastarli con l'uso di antiossidanti.

Innanzitutto i radicali liberi in origine sono degli  atomi (di solito di ossigeno, di azoto o di carbonio) ai quali viene sottratto un elettrone (nell’orbita dell’atomo gli elettroni girano appaiati). Tale mancanza rende instabile gli atomi che iniziano ad interagire con gli atomi e le molecole adiacenti. L’azione che svolgono i radicali liberi è quella di rubare un elettrone. In questo modo ritrovano il loro equilibrio ma hanno cagionato la formazione di altri radicali liberi che a sua svolta ripeteranno l’azione ossidativa.

Tale reazione, incontrollata, danneggia la struttura delle cellule fino al Dna, alterandone la funzionalità ed inducendole alla morte (apoptosi) o nella peggiore delle ipotesi a trasformarsi in tumorale. Per meglio rappresentare l’effetto dei radicali liberi, basta pensare a cosa accade ad una mela o una melanzana quando viene tagliata. Noterete che la parte esposta all’aria in pochi minuti incomincia a scurirsi. In pratica l’ossidazione causata dai radicali liberi dell’ossigeno, distruggono le cellule esposte (non più protette dalla buccia).

Da dove arrivano questi radicali liberi?

Il nostro corpo produce in maniera endogena una certa quantità di radicali liberi durante la respirazione cellulare (produzione Atp) o nelle reazioni enzimatiche o per difendersi da batteri e virus.

Esiste inoltre una quantità importante di radicali liberi di origine esogena, prodotti dall’inquinamento, dalla luce solare, dall’alimentazione e dal fumo. I radicali liberi si possono formare con l’interazione con l’ossigeno (Ros), altre con l’azoto (Rns) ed altre ancora con il carbonio (Rcs)

Vediamo insieme la produzione endogena ed esogena dei radicali liberi (Ros).

I radicali liberi endogeni Ros

I radicali più numerosi appartengono alla famiglia dei Ros (specie reattive all’ossigeno), tra i quali ricordiamo il più presente, l’anione superossido (O2), in quanto il 2% di tutto l’ossigeno che respiriamo e trasformiamo in energia all’interno dei mitocondri si trasforma in  radicale libero Ros. Inoltre esistono altre fonti di produzione dei radicali liberi Ros.

- Dall’interazione del Citosol con i metalli presenti (ferro, rame, manganese, etc.)

- Dall’azione del citocromo P450 di disintossicazione della cellula.

- Dall’azione di dilatazione dei vasi venosi ad opera delle cellule epiteliali.

- Dalla presenza degli eicosanoidi dell’acido arachidonico.

- Dall’eccessiva attività fisica.

I Ros possono aumentare considerevolmente quando il nostro corpo subisce le infiammazioni croniche, è in presenza di mutazioni dei mitocondri (che divengono meno efficienti nella produzione di Atp) o alla comparsa di Ages (di cui parleremo più avanti).

Approfondimento tecnico.

Durante la produzione degli Atp (particelle energetiche), alcuni atomi di ossigeno perdono i loro elettroni trasformandosi così in superossido (O2), che in seguito si miscela nel citosol della cellula. Questi radicali liberi nonostante la bassa reattività sono quelli maggiormente prodotti dalla cellula (1,7 chilogrammi l’anno dal metabolismo basale). L’evoluzione ha fatto in modo che le nostre cellule dispongano di un sistema di difesa per inertizzare questi radicali liberi, chiamato Sod, un enzima prodotto nel citosol capace di trasformare il superossido in H2O2 (acqua ossigenata).

Ovviamente l’acqua ossigenata è tossica per la cellula, infatti la stessa ha enzimi molto efficienti nell’inertizzarla, ma può accadere (quando la cellula ha una quantità eccessiva di tale prodotto) che l’H2O2 incontri degli ioni di metallo (ferro, rame, manganese, etc.).

Tale interazione genera altri radicali liberi chiamati ossidrili (Oh), estremamente reattivi e dannosi. Altra fonte di produzione endogena dei radicali liberi sono i macrofagi, che producono un tot di H2O2 necessario per la distruzione dei batteri (una volta ingeriti), che poi sono riversati nella matrice extracellulare e nella cellula.

Un’altra fonte di produzione di H2O2 sono gli enzimi della famiglia del citocromo P450 (deputati a disintossicare la cellula da farmaci e tossine), che nello svolgere la loro funzione ne emettono una discreta quantità.

Altri radicali liberi, del tipo denominati ossido nitrico (NO), sono prodotti dalle cellule endoteliali (dei vasi), utilizzati per dilatare le vene e contrastare la presenza di batteri patogeni.

 Troviamo anche radicali liberi dai prodotti derivanti dall’acido arachidonico (gli eicosanoidi cattivi; rif. pag. 102).

Infine l’attività fisica (solo se eccessiva) è fonte di produzione di radicali liberi.

I radicali liberi esogeni

I radicali liberi esogeni sono generati dalle sostanze chimiche ingerite (prodotti chimici presenti negli alimenti), dall’aria che respiriamo (inquinamento atmosferico o fumo di sigaretta), da radiazioni ionizzanti (raggi x o materiale radioattivo), dalla luce del sole (uno degli ossidanti più attivi), dall’utilizzo dei farmaci (soprattutto cortisonici), dall’eccesso di alcool e radiazioni elettromagnetiche.

I radicali liberi prodotti appartengono alle seguenti famiglie: Ros (reagenti all’ossigeno), Rns (reagenti all’azoto), Rcs (reagenti al carbonio). Tali fonti esterne di produzione di radicali liberi, incidono notevolmente sulla nostra salute. Potremmo pensare che prendere troppo sole, comporti solamente l’invecchiamento della pelle oppure che fumare possa aumentare solo il rischio di tumore al polmone, ma non è solamente così.

Abbiamo spiegato che quando i radicali liberi ossidano le molecole iniziali (di primo contatto), la reazione prosegue all’infinito in tutto il corpo, fino a quando non è inertizzato da una molecola antiossidante, che gli consegna l’elettrone di cui necessita.

Solo per curiosità: una sigaretta produce 10 miliardi di radicali liberi, che dai polmoni si propagano in tutto il corpo.

I danni provocati dai radicali liberi

I radicali liberi attaccano indistintamente tutto il nostro corpo e quindi anche la matrice extracellulare e le singole cellule. Quando queste  entità interagiscono il collagene (rif. pag. 65), si riscontra un indebolimento della struttura ovvero un danno diretto all’organo di cui fanno parte (la pelle diventa rugosa e meno elastica; lo stesso accade agli altri organi che perdono la loro funzionalità).

I radicali liberi possono provocare i seguenti danni.

- Il primo bersaglio dei radicali liberi è la membrana della cellula  composta principalmente di lipidi (acidi grassi insaturi, omega 3 ed omega 6).

La sua perossidazione (ossidazione dei lipidi) permette la produzione di altri radicali liberi e nello stesso tempo può comportare la perdita dell’integrità della membrana, causando la diminuzione della sua fluidità e della sua permeabilità (essenziale per il trasporto dei nutrienti), arrivando all’implosione (coincidente con la morte della cellula).

- I radicali liberi entrando nel citosol interagiscono con le proteine presenti, modificandone la struttura ed alterandone le funzioni specifiche (molti enzimi sono composti da proteine). Essi a questo punto possono legarsi con gli aminoacidi (cisteina, metionina, arginina, prolina) provocandone la degradazione. Inoltre i radicali liberi interagiscono con i lipidi presenti nella cellula, generando gli Ales (glicotossine) e con gli zuccheri, creando gli Ages (glicotossine che producono costantemente nuovi radicali liberi).

- Arrivati al nucleo, i radicali liberi possono attaccare gli acidi nucleici, causando alterazioni strutturali, quali: rotture dei filamenti del Dna (frammentazione), scissione dell’elica e nuovi legami (Cross Linking) che modificano le normali funzionalità dei cromosomi ed attivando la loro mutazione (origine dei tumori).

- Un altro organo bersaglio dei radicali liberi all’interno della cellula è il mitocondrio, il quale subisce sia la degradazione delle membrane (interne ed esterne) che quella del suo nucleo (dov’è presente una piccola parte di Dna). Ciò causa un peggioramento del sistema di produzione degli Atp ed un susseguente aumento di emissioni di radicali liberi della specie anione superossido.

Le armi endogene per contrastare i radicali liberi

Il nostro corpo ha costruito delle armi molto efficaci per contrastare i radicali liberi, imparando anche ad utilizzare l’alimentazione come fonte di antiossidanti. Difatti la produzione endemica (proveniente dal nostro corpo) dei radicali liberi, fa parte del normale funzionamento del nostro organismo (a volte è necessaria per alcune funzioni).

Innanzitutto il nostro corpo, all’interno di ogni singola cellula (ma anche nella matrice cellulare), ha degli strumenti antiossidanti molto validi per inertizzare i radicali liberi.

I problemi iniziano quando la quantità di radicali liberi risulta maggiore della nostra capacità di neutralizzarli. Tale disequilibrio, chiamato stress ossidativo è fondamentalmente causato dal nostro stile di vita e dalla nostra alimentazione

Vediamo le armi antiossidanti a nostra disposizione.

La superossido dismutasi

La superossido dismutasi (più semplicemente chiamata Sod) è la prima arma antiossidante a disposizione del nostro corpo per eliminare il radicale libero chiamato anione superossido (proveniente prevalentemente dalla respirazione cellulare).

 La Sod quando incontra nel citosol una molecola di anione superossido, lo trasforma in un atomo di ossigeno ed in una molecola di H2O2 (acqua ossigenata). In tal modo distrugge il radicale libero.

Approfondimento tecnico.

Ne esistono tre tipi: la Sod1 presente nel citoplasma, la Sod2 che si trova nei mitocondri e la Sod3 che circola a livello extracellulare. I tipi 1 e 3 contengono rame e zinco, mentre il tipo 2 il manganese. Tali enzimi, tramite una doppia funzione di ossidazione e riduzione, trasformano una molecola di anione superossido in un atomo di ossigeno ed una molecola di H2O2 (acqua ossigenata).

L’acqua ossigenata è tossica per l’organismo e svolge anche una funzione ossidante (pur non essendo un radicale libero), per cui deve essere prontamente eliminata. A tale scopo il corpo utilizza l’enzima catalasi.

La catalasi 

La Catalasi (o Cat ) incontra una molecola di acqua ossigenata (H2O2), trasformandola in un atomo d’ossigeno ‘O’ ed in  una molecola d’acqua ‘H2O’.

Approfondimento tecnico.

La catalasi è un enzima composto da quattro catene peptidi di almeno 500 aminoacidi e 4 gruppi fettodi (che reagiscono con l’H2O2). Quando il Cat incontra una molecola di acqua ossigenata (H2O2), provoca un trasferimento di uno ione d’idrogeno, allungando il legame tra i due atomi di ossigeno, che indebolito, si spezza, generando un atomo di ossigeno ‘O’ ed una molecola di acqua ‘H2O’ (due atomi d’idrogeno ed uno di ossigeno).

La catalasi svolge anche una funzione d’inattivazione nei confronti di tossine come la formaldeide e l’acido formico.

Il glutatione

Il glutatione è il più importante antiossidante di tipo endogeno (autoprodotto) a disposizione del nostro corpo, chimicamente definito come un tripeptide (formato da tre aminoacidi), è composto da acido glutammico, cisteina e glicina. Questo antiossidante è prodotto tramite un enzima (glutatione sintetasi) direttamente nel citosol della cellula, dove svolge le sue funzioni principali.

Approfondimento tecnico.

Esistono diverse classi di glutatione: nella sua forma ridotta si presenta come glutatione ridotto (Gsh); nella forma ossidata (Gssg) ed in quella libera come glutatione perossidasi (Gpxs) in associazione con il selenio. In ognuna di tali forme svolge attività antiossidanti differenti, molte ancora sconosciute ed oggetto di elevato interesse scientifico (a questa materia sono stati dedicati più di 25.000 studi).

La funzione principale del glutatione è quella di cedere un elettrone all’atomo (radicale libero) che altrimenti da solo incomincerebbe a rubarne agli altri atomi adiacenti, creando un effetto a catena. La cellula utilizza tale sistema principalmente per annullare la produzione di radicali liberi dai mitocondri (azione naturale), dovuta alla respirazione cellulare. Questa azione antiossidante è definita di tipo sacrificale, perché la particella di glutatione che incontra un radicale libero si inattiva, trasformandosi nella sua forma ossidata (Gssg inattiva).

La cellula ha dei sistemi per riattivare le particelle di glutatione, infatti utilizza un agente riducente (chiamato Nadph) per riportare il glutatione in fase attiva e quindi riprendere l'azione antiossidante verso altri radicali liberi.

A questo punto, tramite la reazione glutatione reduttasi, utilizzando come agente riducente il Nadph (vedremo più avanti di cosa si tratta), torna nella sua forma originale, potendo intercettare un altro radicale libero per inattivarlo. Tale funzione permette l’equilibrio perfetto tra radicali liberi prodotti e quelli eliminati, dipendendo dalla quantità di glutatione presente nel citosol e dalla quantità di agenti riducenti Nadph. Questo tipo di glutatione è presente in quantità minori anche nei mitocondri e nel nucleo della cellula.

Altra forma di glutatione è l’enzima glutatione perossidasi (Gpxs) composto da glutatione in forma libera, associato con il selenio. Tale enzima si trova al di fuori della membrana cellulare (nella matrice) con la funzione di agire da antiossidante contro i radicali liberi che aggrediscono le membrane delle cellule e nella riduzione dell’H2O2 (acqua ossigenata) in acqua ed ossigeno (funzione parallela al Cat).

Un’altra funzione del glutatione ridotto (tramite l’enzima glutatione-S-transferasi-Gst) è quella di legarsi a sostanze nocive come il mercurio, il cadmio, il piombo ed i nitrati (inclusi farmaci chemioterapici), permettendo la loro eliminazione (effetto chelante).

Il glutatione in forma libera (tramite un processo chiamato glutationilazione), si può legare a delle proteine del nostro corpo e, modificandone la struttura, agire da coenzima con funzioni antiossidanti (evitando ad esempio l’attecchimento degli Ages sulla matrice).

Inoltre il glutatione ha anche la capacità di riattivare le vitamine E e C dopo la loro ossidazione, causata dell’azione antiossidante.

Altra funzione del glutatione è quella di preservare i linfociti dai danni dei radicali liberi (prodotti durante la loro azione tossica contro i virus), migliorando il nostro sistema immunitario. Tutto ciò farebbe credere di poter essere immuni agli attacchi dei radicali liberi; purtroppo dieta e stile di vita, creano un forte sbilanciamento tra gli elementi ossidanti (radicali liberi), e le nostre difese antiossidanti.

Analizziamone i motivi.

Inibitori del glutatione

Il primo aspetto fondamentale riguarda la capacità del nostro corpo di produrre il glutatione. Come già detto, l’enzima glutatione sintetasi ha necessità di tre aminoacidi: l’acido glutammico, la glicina e la cisteina. Purtroppo però, rileviamo che se i primi due aminoacidi sono abbastanza presenti nella nostra alimentazione moderna, lo stesso non possiamo dire per la cisteina (presente soprattutto in alimenti di origine animale). La sua bassa biodisponibilità può comportare una ridotta produzione di glutatione (diventando in realtà un aminoacido limitante). Altro fattore critico riguarda la presenza di un coenzima (agente riducente Nadph), la cui eventuale penuria blocca la riattivazione del glutatione presente nel citosol.

Vediamo nel dettaglio.

Il Nadph

Il Nadph è prodotto con un percorso parallelo della glicolisi, quindi se la cellula ha un’eccessiva produzione energetica (troppi Atp), interrompe la glicolisi, impedendo anche la formazione del Nadph.

Approfondimento tecnico.

Il Nadph è un coenzima derivante da diverse azioni enzimatiche che si svolgono all’interno della cellula, anche se principalmente è prodotto attraverso un processo chiamato la via della pentosio fosfato. Si tratta di una strada parallela al processo della glicolisi, la quale utilizza il glucosio-6-fosfato deidrogenasi (riferimento alla prima fase della glicolisi; rif. pag. 126) per produrre Nadph e ribosio-5-fosfato, utilizzato per la produzione di acidi nucleici ed altri prodotti.

Questa è una via alternativa alla glicolisi, difatti se la cellula sceglie la via del pentosio fosfato, la catena delle reazioni enzimatiche s’interrompe e la molecola di glucosio non può essere utilizzata per produrre Atp. Infatti è la cellula a scegliere quale delle due strade percorrere, valutando la quantità di Nadph presente (se poca, ne aumenta la produzione; se troppa, la ferma). Purtroppo però questo equilibrio viene stravolto se all’interno del Citosol si accumulano  troppi Atp ed acetil-CoA (derivanti dal processo di glicolisi).

Tale fenomeno si verifica quando l’insulina obbliga le cellule a catturare il glucosio e la cellula, tramite il processo di glicolisi, raggiunge la quantità critica di un milione circa di Atp. A questo punto la cellula per autodifesa blocca il procedimento della glicolisi e di conseguenza anche la produzione del glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6pd), chiudendo le porte della cellula al glucosio. Senza il processo glicolico la cellula non può attivare la via della pentosio fosfato e produrre il Nadph.

L’inibizione di Nadph impedisce di rimando la riattivazione del glutatione (diminuendo l’effetto antiossidante nei confronti dei radicali liberi). La cellula possiede anche una via alternativa di produzione del Nadph, ovvero tramite il metabolismo dei lipidi, ma un’alimentazione ricca di carboidrati impedisce alla cellula di utilizzare il grasso (impedendo di fatto anche questa via). Il cattivo funzionamento del glutatione, è causa di una malattia molto grave, chiamata favismo. Di fatto i globuli rossi (eritrociti) non riescono a produrre il Nadph e questo comporta una deficienza cronica di glutatione e la morte degli stessi globuli rossi, dovuta agli insulti (danni) dei radicali liberi.

Le armi esogene (antiossidanti) per contrastare i radicali liberi

Il nostro corpo dispone di altri elementi antiossidanti di origine esogena, dipendenti dalla nostra dieta.

Ogni alimento, in base alle sostanze che lo compongono, ha antiossidanti concapacità d’inertizzazione dei radicali liberi. Tale indice di misura è chiamato Orac, acronimo di Oxygen Radicals Absorbance Capacity (Capacità d’Assorbimento dei Radicali dell’Ossigeno) e rappresenta di fatto, l’unità di misura degli antiossidanti (come le calorie per i valori energetici).

Le sostanze antiossidanti si dividono in quelle di tipo sacrificale (vitamine idro e liposolubili) e antiossidanti di origine naturale.

- Le vitamine sono considerate antiossidanti di tipo sacrificale quando la loro azione antiossidante comporta anche il loro esaurimento. Si ordinano in: vitamine idrosolubili come la vitamina C; liposolubili come la vitamina E, la vitamina A ed il coenzima Q10.

- Gli antiossidanti naturali si suddividono in carotenoidi e polifenoli.

I carotenoidi sono essenzialmente il licopene (presente nei pomodori), il B-carotene, l’A-carotene, il fitoene, il fitofluene e la luteina. Tali antiossidanti sono di tipo liposolubile, risultando molto importanti per combattere i radicali liberi che attaccano le membrane cellulari (composte di grassi).

I polifenoli antiossidanti si dividono in flavonoidi, antocianidine, flavonoli, flavoni e fenolici. Dei flavonoli fanno parte la quercetina, la miricetina, la catechina, l’epigallocatechina gallato (principio presente nel té verde), mentre il resveratrolo (presente nel vino rosso) è un fenolico.

Gli alimenti ingeriti quotidianamente contengono una o più di tali sostanze antiossidanti, rappresentando una capacità antiossidante che ci aiuta a combattere i radicali liberi (oltre a svolgere altre funzioni positive per il nostro organismo). Estremamente efficace risulta l’integrazione di antiossidanti tramite l’assunzione di estratti naturali, vitamine e minerali.

La Food and Drug Administration (autorità americana per il controllo degli alimenti) ha calcolato in 5.000 Orac giornaliere, la quantità di antiossidanti sufficienti a contrastare lo stress ossidativo (in soggetti in ottima salute). Purtroppo la nostra dieta moderna non raggiunge neppure i 1.500 Orac.

Riportiamo nella pagina a fianco la tabella degli alimenti in base alla loro capacità antiossidante.

Lista in ordine decrescente dell'indice ORAC su 100 gr.